FⅨ的缺陷和分子结构异常是血友病乙的根本病理生理改变。

1.FⅨ的结构和功能  成熟人类FⅨ是由415个氨基酸残基组成的单链糖蛋白(牛FⅨ为416个氨基酸)分子量为55000，其中约20%为糖类，在肝细胞内合成。在FⅨ修饰分泌过程中，释放28个氨基酸的信号肽和18个氨基酸的前肽鶒FⅨ是维生素K依赖因子之一，与其他维生素K依赖因子比较，其氨基酸顺序和功能区结构存http://www.huoguan.com在惊人的相似性。从N-末端开始，FⅨ由4个功能区即r-羧基谷氨酸区(G1a区)、表皮生长因子样区(EGF区)、激活肽区和催化区。

Gla区内有12个谷氨酸残基，在维生素K存在健康搜索的情况下，经羧化酶作用成为r-羧基谷氨酸，FⅨ与钙离子连接并通过钙桥与磷脂表面的连接功能与此有关。

EGF，区包括EGF₁和EGF₂，近来认为EGF₁在FⅨ被FⅦa和组织因子复合物激活时以及FⅨ与FⅧa形成复合物，激活FX时均起着重要作用。激活肽区含35个氨基酸残基，即丙氨酸146-精氨酸180肽段在FⅪa或FⅦa和组织因子复合物作用下，FⅨ在精氨酸145-丙氨酸146肽键和精氨酸180-缬氨酸181肽键2个位点先后裂解，释放上述35个氨基酸的酸性肽段。FXa也能裂解这2个位点。生成的活性FⅨ称为FⅨ_aβ，形成N-末端的酪氨酸1-精氨酸145轻链和C-末端的缬氨酸181-苏氨酸415重链健康搜索，轻链和重链在半胱氨酸132-半胱氨酸289处以二硫键相连接。

FⅨ存在另一条非生理性的激活途径Russell蛇毒蛋白仅裂解上述第2个位点，不释放肽段，也有生物活性，称为FⅨ_αβ。因而第二个位点的裂解http://www.huoguan.com是FⅨ激活必不可少的，仅第1个位点裂解无生物活性。催化区相当于FⅨ_a的重链，具有典型丝氨酸蛋白酶拥有的催化三联体，在FⅨ的位点为组氨酸221、天门冬氨酸269和丝氨酸365。激活火罐网的因子Ⅸ(FⅨ_α)在辅因子FⅧ_a钙离子和磷脂存在时激活FX

2.FⅨ基因和基因缺陷  FⅨ基因位于X染色体长臂末端(Xq27)基因长34kb，包括8个外显子和7个内含子，其mRNA长2.8kb。血友病乙的基因缺陷已有许多报道，包括点突变框架移位缺失、插入和其他导致FⅨ蛋白质结构和功能改变的异常。已有400多种基因缺陷导致血友病乙，分布于FⅨ的各功能区，表1示FⅨ各功能区在1996年前已知鶒的鶒不同突变的数目。表2列出了一些已知的FⅨ基因内的突变。约30%以上的突变发生在CPG二核苷酸序列，包括C→T、G→A转换，常影响精氨酸残基产生功能障碍的分子，也可以产生终止密码而形成无意突变，特别有兴趣的是发生在5′启动子区导致FⅨ Leiden的突变，其表型血友病火罐网在出生时或儿童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春后期逐渐上升到60%以上(表2)。目前认为一些启动子区的突变火罐网，破坏了转录因子的连接http://www.huoguan.com，导致FⅨ基因转录降低青春期后雄性激素能克服转录缺陷并维持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特点为兔脑凝血活酶的凝血酶原试验(Prr)正常而牛脑凝血活酶的胛延长，这是由于错义突变影响了FⅨ蛋白质中位于180、181和182http://www.huoguan.com的氨基酸残基以及接近活性位点区的几个残基，产生了具有与牛脑凝血活酶异常反应的FⅨBm变异型。

1.抗因子Ⅸ抗体  因子Ⅸ基因的完全丧失引起严重的抗原阴性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治疗产生抗因子Ⅸ抗体引起http://www.huoguan.com。但难以单用因子Ⅸ基因的完全丧失来解释抗体的产生因并非所有这样的患者都产生此类反应，且某些有抗因子Ⅸ抗体者并不表现全部基因丧失健康搜索，如一例血浆含抗因子Ⅸ抗体，基因测定仍然阳性因此可认为因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治疗抗体形成的惟一因素。有关机制有待进一步阐明。

2.交叉反应物(CRM)  近1/3的血友病乙患者表现为交叉反应物质阳性(CRM⁺)。此类患者因子Ⅸ抗体水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或无功能http://www.huoguan.com的因子Ⅸ分子。其机制乃突变影响了转译后蛋白质加工、γ-羧基化脂质结合、酶原的活化及对底物的识别以及酶的活性。另有一类CRM⁺患者，用人脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间正常，而用牛脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间延长称这些血友病患者为BM型(M是第1例患者的姓氏字母)发生机制可能是突变导致因子Ⅸ分子结构异常而对因子Ⅸ作用发生竞争性抑制。

3.基因突变  迄今已发现的产生血友病乙的点突变有378种(包括错义突变和无义突变)。有几组报道强调CPG双核苷酸序列是突变热点。CPG序列由6个精氨酸生殖基因型中之四个所组成。它是自发性点突变的重要原因。迄今发现的CPG双核苷酸编码了20种因子Ⅸ序列火罐网其突变率为原来预期的转移率的150倍。一组51例单一碱基对替换的报道中http://www.huoguan.com，有27例系CPG双核苷酸上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有稳定蛋白质结构的作用。精氨酸突变为另外的氨基酸，或精氨酸显著减少，都会影响蛋白质功能导致因子Ⅸ活性下降。

4.基因缺失  因子Ⅸ西雅图-1发生基因中外显子5和6的内源性丢失，导致因子Ⅸ蛋白被剪切的为相对分子质量3.6万，从尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外显子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列鶒的丢失。因子Ⅸ Hanover缺失外显子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在http://www.huoguan.com一个包括外显子4在内的2.8kb的缺失，即无法编码各EGF样区域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出现重度血友病乙http://www.huoguan.com的表现型。因子Ⅸ Seattle-2发生了1769位的腺嘌呤核苷酸火罐网的缺失，此缺失发生在移码处以致使翻译的阅读框架发生改变火罐网，使缺失及其以后的部分不被翻译，产生无活性的蛋白所发生在外显子6和3连接处的突变则使转录的mRNA连接不当，翻译无法进行，则无因子Ⅸ抗原产生，某些错义突变也导致因子Ⅸ活性降低，如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。

5.基因插入  基因插入亦可引起血友病乙如血友病乙 Elsalvador即于外显子4附近插入了1个6.1kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常http://www.huoguan.com的1%，抗原6%。内含子6处发生的2kb片段的插入和1kb片段的丢失形成的突变称血友病乙 Sydney外周血中完全无因子Ⅸ抗原。